Dans un laboratoire du Maine travaillant sur la mise au point d'un sérum, des anacondas , une femelle géante et deux mâles, s'échappent en laissant les grilles du parc ouvertes permettant le passage des crocodiles du Lac Noir vers le Lac Clair, lieu de villégiature où un groupe de jeunes filles se retrouvent pour leur examen d'entrée dans un club de sororité universitaire.
Lake Placid vs. Anaconda est sorti 10 ans plus tôt, soit en 2015.
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